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CROI 2021: une conférence virtuelle

par | 29.03.2021

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La CROI 2021 s’est tenue malgré le contexte sanitaire mondial, en version virtuelle, bien entendu. Pour la 28e édition de la grande conférence scientifique américaine sur les virus, outre un point incontournable sur les recherches à propos du VIH, le Sars-Cov-2 s’est invité à toutes les sessions. Retour de ce grand rendez-vous des scientifiques et des médecins.

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Version spéciale de la CROI 2021

En ces temps troublés par une nouvelle pandémie due au coronavirus Sars-Cov-2, tous les colloques, congrès et conférences se tiennent à distance. Il est ainsi de la célèbre CROI, la conférence américaine sur les rétrovirus, qui, au lieu de se tenir à Chicago, s’est tenue dans les confins de la toile internet. Mais contrairement à l’an passé où l’édition de Boston avait été annulé à 48 heures de l’ouverture et reformaté en version distancielle, cette année la « CROI 2021 virtual » a été organisée vraiment comme tel. Le temps de se familiariser avec ces nouveaux repères, il a été facile de retrouver les rendez-vous habituels de cette conférence scientifique de haut niveau.

Le contexte particulier de pandémie qui a amené à l’organisation de cette conférence dans un format virtuel a également influencé fortement son contenu. En effet, cette édition 2021 n’a conservé que deux thèmes de recherche, celles autour du VIH, comme il est de tradition, et le SARS-CoV-2, le virus de la pandémie actuelle, responsable de la COVID 19. Comme le précisait Frank Kirchoff dans la session jeunes investigateurs du samedi, au cours de l’année passée, 6600 publications scientifiques sur le VIH sont parues alors que dans le même temps ce sont plus de 64 000 publications qui ont été consacrées au SARS-CoV-2. Le conseil scientifique de la conférence a tout naturellement considéré qu’il fallait faire une large place au virus de la COVID dans cette conférence, tout en conservant un focus sur les recherches actuelles sur le VIH. Ainsi, plus de la moitié des invités pour des présentations orales ont un contenu lié au COVID. Sur les 1153 sujets soumis à la conférence, 698 ont été acceptés, parmi lesquels 25% traitent de SARS-CoV-2.

En ce qui concerne l’auditoire, 3465 personnes ont été enregistrées comme participants issus de 68 pays du monde même si 60% sont des Américains. Cela représente une faible participation comparée aux versions précédentes en présentiel. Cependant 26% de cet auditoire sont des personnes qui assistent à la CROI pour la première fois.

Mais la CROI 2021 ne s’est pas pour autant affaiblie. Avec quatre heures de sessions en direct chaque jour pendant 5 jours, 12 symposiums consultables à la demande ainsi que des centaines de « science spotlight », sortes de posters en video enregistrés par leurs auteurs, il y avait dans cette conférence de quoi satisfaire tout le monde de la recherche pendant un bon moment.

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Lors de la session d’ouverture, la présidente de la conférence, Sharon L. Hillier de l’université de Pittsburg (PA, USA), est revenue sur l’année écoulée. Elle a rappelé les innombrables pertes mais aussi la résilience des soignants. Les cliniciens VIH sont devenus des experts en COVID, la recherche fondamentale s’est mobilisée pour trouver des réponses, les chercheurs en santé publique ont mesuré l’impact de la nouvelle pandémie. La recherche vaccinale a fait émerger des solutions en un temps record et stimulé la recherche vaccinale VIH. Les techniques de production d’anticorps neutralisants ont explosé tant pour la COVID que pour le VIH. De grands progrès ont été accomplis dans la recherche en prévention malgré la pandémie. Cette conférence virtuelle est un point d’étape. L’an prochain, espérons-le, la conférence se tiendra comme à l’accoutumée, à Denver, Colorado, du 13 au 16 février 2022.

Les thématiques de la 28e CROI

La particularité du programme de cette édition de la CROI c’est que de nombreuses présentations sur tous les thèmes proposent une partie VIH et une partie SARS-CoV-2 voire carrément une mise en parallèle. En se basant sur la session de pré-conférence destinée aux jeunes chercheurs, on distingue dans le programme les plus saillants de cette année : l’ensemble virologie, physiopathologie et immunologie, la thérapeutique, la prévention plus une thématique spéciale pour HIV CURE. Mais comme tous les ans, certaines présentations ont affiché un aspect plus socio-politique, voire carrément politique. Plus en détail…

Activistes et sujets qui fâchent

Trois présentations ont retenu notre attention par leur façon d’interpeller l’auditoire.

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La première est sans conteste celle de deux activistes qui ont eu l’honneur de la première place de la session d’ouverture. Lors de la présentation mémorielle dite « Martin Delaney lecture », présentés par James Pickett (AIDS foundation of Chicago), deux activistes Gregg S. Gonsalves (Yale University, USA) et Fatima Hassan (Health Justice Initiative, Ape Town, Afrique du sud) ont adressé à l’auditoire un plaidoyer pour l’accès universel à la science et aux vaccins contre le coronavirus. Le titre de leur présentation était : « Le nationalisme vaccinal nous tue : comment les inéquités dans la recherche et l’accès au vaccin contre le SARS-CoV-2 vont perpétuer la pandémie ».

La deuxième présentation est carrément politique. C’est celle d’Antony Fauci, directeur de l’institut des maladies infectieuses américain. Lors de sa présentation en plénière d’ouverture, lors de la présentation mémorielle dite « N’Gali-Mann Lecture », il a expliqué sur quoi s’est fondé la réponse américaine à la pandémie de COVID. Son propos était surtout de mettre en parallèle la façon dont s’est construit la lutte contre la COVID à partir de l’expérience de la recherche contre le sida. Il a particulièrement souligné combien le partenariat entre activistes, représentant des communautés, et les scientifiques dans la pandémie du sida avait servi de modèle à un nouveau partenariat entre les représentants de la société et les scientifiques pour combattre la pandémie présente. Il a conclu sur l’intérêt que représentait le modèle construit par la recherche contre le sida pour combattre toutes les maladies infectieuses.

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Enfin, James E. Hildreth (Meharry Medical College, Nashville, TN, USA) a analysé les disparités en santé tant face au sida que dans la crise de la COVID aux Etats-Unis. Il est clairement démontré que les noirs et latinos ont un accès moindre aux soins, à la réussite des traitements et à la prévention de l’infection à VIH. C’est pourtant la même chose qui se produit aujourd’hui en termes de confiance dans les vaccins contre le SARS-CoV-2 ou l’accès aux soins et à la vaccination.

Virologie moléculaire

Sur le plan scientifique, c’est incontestablement par la virologie moléculaire qu’il faut commencer cette année. Lors de la session workshop-1, Frank Kirchoff (Centre médical universitaire, Ulm, Allemagne) D’une part parce qu’il y a tout à découvrir du nouveau coronavirus, le SARS-CoV-2, mais aussi parce que l’année qui s’est écoulée a été riche en nouvelles découvertes sur celui que l’on connait depuis presque quarante ans, le VIH, mais qui révèle tous les jours de nouveaux secrets de sa complexité.

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Comme les différents VIH, le SARS-CoV-2 est d’origine animale et a été transmis à l’homme comme six autres coronavirus. Ce sont tous deux des virus à ARN dont les structures se ressemblent. Mais si le génome du VIH est composé de 10 gènes et de 10 000 paires de bases, celui du SARS-CoV-2 code avec ses 30 000 paires de base pour 30 protéines. Ils ont tous les deux des protéines de surface insérées dans leur membrane qui vont permettre au virus d’interagir avec les cellules qu’ils ciblent, essentiellement les lymphocytes T CD4+ pour le VIH et les cellules épithéliales du tractus respiratoire pour le SARS-CoV-2. Mais une chose fait la différence entre les deux virus : tandis que le VIH possède une capside qui contient son génome et ce qu’il faut pour copier son ARN en ADN et l’intégrer au patrimoine génétique de la cellule infectée, le SARS-CoV-2 se contente de coloniser le cytoplasme des cellules cibles et utilise ses protéines pour détourner les mécanismes cellulaires pour fabriquer de nouveaux virus.

Là où les comparaisons donnent des idées

Lors de la session workshop-1, Galit Alter (Ragon institute et Harvard, USA) a bien résumé la différence perceptible entre ces deux virus. Le VIH a fait en près de 40 ans 75 millions de personnes infectées et 35 millions de morts. La mortalité due au virus en l’absence de thérapie est de 95%. Tandis qu’en un peu plus d’un an, le SARS-CoV-2 a fait 116 millions de personnes infectées, 2,6 millions de morts. La mortalité de ce virus en l’absence de thérapie est d’approximativement 1%. Dans les deux infections, de fortes réactions immunitaires sont induites par un orage de cytokines et le système immunitaire va générer des anticorps. Ce qui change c’est la durée de l’action du virus et de l’apparition des anticorps qui se compte en semaines et en années pour le VIH et en heures et en jours pour le SARS-CoV-2. La particularité de la maladie associée à ce dernier, la COVID, c’est aussi ce risque de dérapage et d’emballement de l’immunité qui intervient dans certains cas seulement, les formes graves, et qui conduit à une insuffisance respiratoire. C’est un aspect qui n’est pas encore bien maîtrisé par les chercheurs.

Ces deux virus ciblent des muqueuses. L’un, le VIH, au niveau des parois les plus fragiles et les plus riches en cellules immunitaires qui constituent sa cible, les muqueuses génitales et anales, tandis que l’autre, le SARS-CoV-2 s’attache aux cellules épithéliales des voies respiratoires. Tous deux ont des protéines pour cibler leur hôte qui se ressemblent beaucoup, Env pour le VIH et Spike pour le coronavirus : un trimère fortement glycosylé (recouvert de sucres) capable de cibler un récepteur membranaire de la cellule hôte.

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Comme les différents VIH, le SARS-CoV-2 est d’origine animale et a été transmis à l’homme comme six autres coronavirus. Ce sont tous deux des virus à ARN dont les structures se ressemblent. Mais si le génome du VIH est composé de 10 gènes et de 10 000 paires de bases, celui du SARS-CoV-2 code avec ses 30 000 paires de base pour 30 protéines. Ils ont tous les deux des protéines de surface insérées dans leur membrane qui vont permettre au virus d’interagir avec les cellules qu’ils ciblent, essentiellement les lymphocytes T CD4+ pour le VIH et les cellules épithéliales du tractus respiratoire pour le SARS-CoV-2. Mais une chose fait la différence entre les deux virus : tandis que le VIH possède une capside qui contient son génome et ce qu’il faut pour copier son ARN en ADN et l’intégrer au patrimoine génétique de la cellule infectée, le SARS-CoV-2 se contente de coloniser le cytoplasme des cellules cibles et utilise ses protéines pour détourner les mécanismes cellulaires pour fabriquer de nouveaux virus.

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Ce sont ces différents critères qui expliquent la réussite de la création d’un vaccin aussi rapide contre le coronavirus. La recherche de celui dirigé contre le VIH a fourni la méthode, la faible diversité et la forte densité des protéines de surface ont aidé à son efficacité.

Il en est de même pour la création d’anticorps neutralisants. Les techniques utilisées dans le VIH, aboutissement d’un long procédé de recherche, ont permis de produire des anticorps neutralisants qui entrent progressivement dans l’arsenal des outils thérapeutiques mais aussi en prévention. Testés en PrEP, ils sont aussi l’objet de bon nombre de programmes de recherche sur la guérison du VIH. Mais cette abondante recherche a aussi permis de produire rapidement des anticorps neutralisants contre le SARS-CoV-2. Et ce d’autant plus facilement que c’est un virus plus stable génétiquement et plus facile à cibler que le VIH. Là où il a fallu 15 ans pour mettre au point des anticorps neutralisants contre le VIH, à peine un an a été nécessaire pour disposer d’une panoplie contre le SARS-CoV-2.

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Le VIH au microscope, du fondamental à la thérapeutique

Les grandes avancées de ces dernières années en matière d’imagerie de l’infiniment petit ont contribué à faire tomber les derniers flous dans la compréhension de la structure du VIH et de son mode de fonctionnement. Hans-Georg Kräusslich (Université de Heidelberg, Allemagne) en première session plénière nous a fait découvrir ces images étonnantes de la pénétration de la capside du VIH dans les pores du noyau cellulaire grâce aux techniques d’imagerie microscopiques remarquables de ce laboratoire du centre des maladies infectieuses de l’université allemande. Des images qui montrent ce que jusque-là on essayait vainement de se représenter par des dessins.

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Mais encore fallait-il étudier, comprendre et analyser tout ça en détail. C’est ce qui a été fait notamment lors d’un symposium remarquable, intitulé « navigation vers le noyau » qui a permis à Barbara Müller de l’université de Heidelberg (Allemagne), Vinay K. Pathak du National Cancer Institute (MD, USA) et Barbie Ganser-Pornillos de l’université de Virginie (VA, USA) de nous présenter le nouveau modèle de l’entrée du VIH dans les cellules.

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Dans ce modèle, après la fusion du virus infectant à la cellule cible, la capside se trouve à l’intérieur du cytoplasme de la cellule et va être transportée telle quelle le long des microtubules cellulaires jusqu’au noyau tandis qu’a lieu en son sein à la transcription inverse ARN-> ADN. Arrivé au noyau, la capside se glisse dans les pores nucléaires et c’est à l’intérieur du noyau cellulaire que, réagissant à certaines protéines nucléaires, la capside va se disloquer en même temps que le complexe ADN plus intégrase va fixer l’ADN proviral sur l’ADN cellulaire et procéder à son intégration. L’intérêt de ce modèle est de montrer la protection que confère la capside au génome viral et au processus de rétro-transcription, de l’entrée dans la cellule jusqu’à l’endroit où se fait l’intégration. Cela permet mieux de comprendre comment le VIH échappe aux mécanismes de défense de la cellule hôte.

Un nouvel antirétroviral à fort potentiel

L’histoire pourrait s’arrêter là sur une satisfaction intellectuelle. Mais il n’en est rien. Ce qui a permis de comprendre ces mécanismes a aussi permis le développement d’une molécule particulière qui s’avère être une arme redoutable contre le VIH. C’est ce travail qu’a présenté Tomas Cihlar du laboratoire Gilead Sciences, celui de la mise au point du Lenacapavir, une molécule qui vient se fixer aux protéines qui composent la capside du VIH précisément sur les sites qui permettent à la capside d’interagir avec la cellule et le noyau. Ce nouvel antirétroviral agit autant sur le processus d’entrée du virus dans la cellule qu’à la constitution de nouveaux virus dont il empêche la formation et la maturation de la capside.

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Cette nouvelle molécule a de nombreux intérêts. Comme il s’agit d’un nouveau mode d’action, elle est efficace contre tous les variants résistants à d’autres molécules. Elle est d’une efficacité remarquable à très faible dose. Cela contribue à sa longue persistance dans le corps qui permet d’envisager soit une administration en injection sous-cutanée tous les six mois, soit une prise orale de comprimés une fois par semaine.

Dans la session orale 06, Sorana Segal-Maurer a présenté les résultats intermédiaires (à 26 semaines) de l’essai clinique en cours qui propose le lenacapavir associé à un traitement antirétroviral adapté selon le protocole à des personnes vivant avec le VIH traitées depuis longtemps et possiblement en échappement. Il montre une efficacité puissante lorsqu’il est ajouté à un traitement défaillant, permet de retrouver le contrôle lorsqu’il est associé à un choix de molécules actives et n’a pas donné lieu à des effets indésirables sévères ou des interruptions du traitement jusque-là. L’étude se poursuit. De diverses autres sessions, on retiendra qu’un autre essai clinique devrait démarrer en octobre 2021 pour tester le lenacapavir pour des personnes naïves de tout traitement antirétroviral. Enfin, différents essais de cette molécule en PrEP sont à l’étude, soit en formulation orale à la semaine ou en prise injectable de longue durée.

D’autres sujets de la CROI 2021 à venir dans un prochain article : les nouveaux traitements et les nouvelles formes galéniques en développement, la révolution de la prévention à travers la PrEP, point d’étape sur HIV Cure.