Épidémiologie /

Résurgence de l’épidémie à VIH-1 dans l’ère des multithérapies

Afin de déterminer l’efficacité des multithérapies sur le contrôle de l’épidémie au virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), l’étude conduite par D. Benzemer et ses collègues a analysé la dynamique de transmission du virus au cours des 20 dernières années chez des hommes ayant des rapports des rapports sexuels avec d’autres hommes (HSH) aux Pays-Bas.

La multithérapie est une combinaison de plusieurs médicaments appartenant à différentes classes de molécules largement utilisée depuis 1996. Elle réduit considérablement la charge virale dans le plasma et dans le liquide séminal, la résistance virale et diminue ainsi le taux de mortalité. Comme l’infectiosité s’avère être fortement liée à la charge virale, on aurait pu s’attendre à voir une diminution des infections à VIH avec l’utilisation généralisée de ces multithérapies. Or, les données épidémiologiques démontrent qu’il existe une résurgence de l’épidémie, malgré l’usage de ces traitements.

Questionnement scientifique et hypothèses avancées :

Une recrudescence de l’épidémie a été largement rapportée dans la période qui a suivi l’introduction des multithérapies. Dans la même période, l’augmentation des comportements à risques, des diagnostics de syphilis et de gonorrhées ont également été bien documentés dans les populations de HSH dans plusieurs pays développés.
De plus, de précédentes études de modélisation mathématique ont montré qu’une augmentation des comportements à risques avait le potentiel de contrebalancer l’effet bénéfique des multithérapies.
Afin de déterminer quel est l’impact réel des multithérapies et des comportements à risque sur l’évolution de l’épidémie, les chercheurs ont établi un modèle d’analyse mathématique. Avec cet outil, ils ont pu étudier les données épidémiologiques enregistrées dans plusieurs bases de données nationales des Pays-Bas. Ceci leur a permis d’évaluer de manière distincte l’impact des comportements à risque, du dépistage et des traitements sur l’épidémie de VIH chez les HSH néerlandais.

Méthodologie :

Un modèle mathématique décrivant la transmission du VIH et l’utilisation des multithérapies chez les HSH aux Pays-Bas a donc été construit. Ce modèle prend en compte différentes phases, la progression naturelle de la maladie (sans traitement), le diagnostic et l’utilisation ultérieure de la multithérapie. La stratégie de modélisation a aussi été adaptée pour suivre l’évolution de l’épidémie. Afin d’établir un tel modèle d’analyse, les auteurs ont dû définir plusieurs variables.
La première est le facteur de reproduction R(t) qui correspond au taux de transmission de la maladie et qui traduit l’état de progression de l’épidémie. Lorsque ce facteur est supérieur à 1, l’infection se propage dans la population. Cette variable intègre plusieurs données comme les comportements à risque, le diagnostic et les effets du traitement par multithérapie pour prévenir l’infection. Les auteurs ont aussi défini une seconde variable, le taux de comportements à risque ?(t), qui correspond à la vitesse relative à laquelle une personne séropositive infectieuse peut transmettre le virus à de nouvelles personnes.

Les paramètres de ce modèle tiennent aussi compte de la capacité des multithérapies à réduire l’infectiosité et de l’effet de l’annonce du diagnostic sur la réduction des comportements à risque. Ainsi, les auteurs ont estimé que les HSH diminuent de 50% leurs rapports à risque après avoir eu connaissance de leur séropositivité.

Par ailleurs, pour prendre en compte l’effet des multithérapies sur la progression de la maladie, les auteurs ont utilisé différents ensembles de données. Pour la période précédant 1997, le modèle mathématique a été ajusté aux données annuelles recueillies depuis le début de l’épidémie (Statistics Netherlands). Tandis qu’à partir de 1996, le modèle a été ajusté aux données annuelles de la cohorte observationnelle nationale ATHENA qui recense tous les patients atteints du VIH aux Pays-Bas. De plus, l’analyse a été divisée en quatre intervalles : 1980-1983, où les premiers cas de SIDA ont été diagnostiqués ; 1984-1995, où les tests sérologiques sont devenus disponibles ; 1996-1999, période d’introduction des multithérapies et 2000-2004, l’ère de la multithérapie.

Pour les spécialistes, le modèle a été résolu à l’aide de l’algorithme Runge-Kutta et toutes les analyses ont été réalisées avec le logiciel Berkeley Madonna (version 8.0.1).

Résultats :

Les résultats de cette étude ont montré qu’entre 1980 et 1983, le facteur de reproduction R(t) est estimé à 2,39. Entre 1984 et 1995, le taux de comportement à risque ?(t) a été divisé par 2,3 . Ceci indique qu’il y a eu une diminution importante des comportements à risque qui a entraîné une diminution du facteur R(t) à 0,89 se situant alors en dessous du seuil épidémique. Après 1995, année où les multithérapies ont été mises en place, le facteur de reproduction R(t) a encore diminué davantage (jusqu’à 0,76). Cependant, la diminution observée n’est pas aussi importante qu’elle aurait dû être, et ce, en raison d’une augmentation de 18% du taux de comportements à risque. Ce taux a d’ailleurs été estimé comme ayant encore progressé au cours de la période 2000-2004.
Par ailleurs, avec l’introduction des multithérapies, le temps moyen estimé entre l’infection et le diagnostic a été réduit de 3,71 ans (1984-1995) à 2,90 ans (2000-2004), produisant consécutivement une diminution des comportements à risque. Malgré cela, le facteur R(t) pour la période 2000-2004 est estimé à 1,04 ce qui le place légèrement au-dessus du seuil épidémique critique, indiquant que le VIH progresse à nouveau chez les HSH aux Pays-Bas.

Grâce à cette étude, les chercheurs ont aussi évalué à 24% le nombre des HSH séropositifs qui ne connaissaient pas leur séropositivité au début de 2005 et qui représentent 90% des nouvelles infections. Sans une augmentation du taux de comportements à risque et sans une diminution du temps de diagnostic, le facteur de reproduction de R(t) aurait diminué de 24% (de 0,89 à 0,68) en raison de l’introduction des multithérapies. Ces résultats mettent ainsi en évidence l’augmentation de 66% des comportements à risque à l’origine de la relance de la propagation de l’épidémie aux Pays-Bas
Sur la base de ces estimations, les chercheurs concluent que la multithérapie a joué un rôle important dans la limitation de la transmission du virus, mais que tous les bénéfices réalisés ont été contrebalancés par l’augmentation des comportements à risque. Si ce changement dans les comportements ne se s’était pas produit dans l’ère des multithérapies, le facteur de reproduction R(t) aurait diminué jusqu’à la valeur de 0,6 et l’épidémie serait en régression. Pour toutes les hypothèses testées, le facteur de reproduction R(t) pour la période 2000-2004 a été estimé proche du seuil critique (R(t) = 1), ce qui implique une propagation incontrôlée de l’épidémie.

L’utilisation répandue de la multithérapie antirétrovirale hautement active a donné lieu à d’importantes réductions de la morbidité et la mortalité dues au sida. L’effet conjoint de la multithérapie et des comportements à risque sur l’incidence du VIH avait déjà été étudiée en utilisant des modèles mathématiques et des données empiriques. Bien que ces modèles soient fondés sur des hypothèses différentes, toutes ces études parvenaient à la même conclusion : une augmentation des comportements à risque abroge les avantages de la multithérapie antirétrovirale sur la réduction de la transmission de l’infection.

Un élément clé de cette étude est l’existence de plusieurs bases de données nationales, ce qui permet une estimation fiable du taux de diagnostic. Les taux de dépistage sont faibles aux Pays-Bas par rapport aux autres pays développés. Cependant, cette étude a mis en évidence une augmentation récente du taux de diagnostic dans ce pays, néanmoins insuffisante pour expliquer l’augmentation récente du nombre de personnes nouvellement diagnostiquées qui traduit en fait une augmentation importante de la transmission du VIH. En effet, les chercheurs ont observé une augmentation de la proportion de personnes nouvellement diagnostiquées ayant un nombre élevé de cellules CD4. Leur étude suggère que la seule façon d’inverser la propagation de l’épidémie et d’obtenir un facteur R(t) inférieur à un, serait de réduire les comportements à risque.

Discussion des résultats :

Le facteur le plus susceptible d’induire des changements dans le taux de comportements à risque ?(t) est la modification du comportement sexuel à risque, qu’il s’agisse du comportement au sein des couples ou du nombre de partenaires. De plus, des facteurs connexes comme les autres IST (qui augmentent le risque de transmission), ainsi que l’évolution de l’infectiosité pourraient également influencer ce taux.

Cette étude a permis de comparer les changements relatifs du taux de comportements à risque dans le temps entre HSH séropositifs et séronégatifs. Ces résultats indiquent que quelles que soient les statégies de sérotriage (serosorting) mises en œuvre par les personnes, elles ne sont pas effectives au niveau de la population, ne modifiant pas la progression de l’épidémie.

Par ailleurs, les effets potentiels de l’utilisation systématique de nouvelles méthodes de diagnostic (tests de dernière génération, tests rapides) n’ont pas été explorés ici et devraient être étudiés dans les modèles à venir.

Enfin, l’introduction de la multithérapie antirétrovirale a été accompagnée d’une diminution du pourcentage de souches résistantes parmi les nouveaux cas d’infection. Toutefois, l’augmentation annuelle du nombre de nouvelles infections pourrait entraîner un nombre croissant d’infections résistantes.

par Charline, le 2.08.2010

Résurgence de l’épidémie à VIH-1 dans l’ère des multithérapies

Tags : Epidémiologie , Seroguessing

Les thérapies antirétrovirales hautement actives, HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) ou multithérapies, ont le pouvoir de réduire la charge virale, de limiter la transmission du VIH-1 et d’aider à contenir la propagation du virus. Toutefois, une recrudescence de l’épidémie et une augmentation des comportements à risques ont été largement rapportées depuis la mise en place de ces traitements. Quel est alors l’impact des multithérapies sur l’évolution de l’épidémie à VIH-1 ?

Une équipe de chercheurs hollandais a étudié l’évolution de l’épidémie à VIH-1 aux Pays-Bas au cours de ces 20 dernières années, afin de déterminer l’impact de l’introduction des multithérapies, chez des hommes ayant des rapports sexuels avec d’autres hommes (HSH). Bien que ces traitements abaissent la charge virale, diminuant ainsi le risque de transmission, les données épidémiologiques font apparaître une recrudescence de l’épidémie.
Afin d’expliquer les données recueillies, les chercheurs ont construit un modèle mathématique qui prend en compte l’utilisation des multithérapies pour évaluer les changements dans les comportements à risques.

Pour cela, ils ont étudié le facteur de reproduction R(t), une variable que l’on peut décrire comme le nombre de transmissions par une personne séropositive au cours de sa vie infectieuse. De 1985 à 2000, ce facteur était inférieur à 1, traduisant une décroissance de l’épidémie. Entre 2000 et 2004, malgré l’utilisation des multithérapies, le facteur de reproduction R(t) a augmenté jusqu’à 1,04, révélateur d’une progression de l’épidémie. Ils expliquent cette croissance paradoxale par une augmentation de 66% des comportements à risque.
L’analyse des données montre que les bénéfices épidémiologiques attendus de l’introduction des multithérapies et des diagnostiques précoces ont entièrement été contrebalancés par l’augmentation des comportements à risques.

Cette étude, qui fournit pour la première fois une analyse quantitative détaillée de l’épidémie du VIH dans une population bien définie, montre que la résurgence du VIH dans l’ère des multithérapies chez les HSH serait due à une augmentation des comportements sexuels à risques.

Afin de déterminer l’efficacité des multithérapies sur le contrôle de l’épidémie au virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), l’étude conduite par D. Benzemer et ses collègues a analysé la dynamique de transmission du virus au cours des 20 dernières années chez des hommes ayant des rapports des rapports sexuels avec d’autres hommes (HSH) aux Pays-Bas.

La multithérapie est une combinaison de plusieurs médicaments appartenant à différentes classes de molécules largement utilisée depuis 1996. Elle réduit considérablement la charge virale dans le plasma et dans le liquide séminal, la résistance virale et diminue ainsi le taux de mortalité. Comme l’infectiosité s’avère être fortement liée à la charge virale, on aurait pu s’attendre à voir une diminution des infections à VIH avec l’utilisation généralisée de ces multithérapies. Or, les données épidémiologiques démontrent qu’il existe une résurgence de l’épidémie, malgré l’usage de ces traitements.

Questionnement scientifique et hypothèses avancées :

Une recrudescence de l’épidémie a été largement rapportée dans la période qui a suivi l’introduction des multithérapies. Dans la même période, l’augmentation des comportements à risques, des diagnostics de syphilis et de gonorrhées ont également été bien documentés dans les populations de HSH dans plusieurs pays développés.
De plus, de précédentes études de modélisation mathématique ont montré qu’une augmentation des comportements à risques avait le potentiel de contrebalancer l’effet bénéfique des multithérapies.
Afin de déterminer quel est l’impact réel des multithérapies et des comportements à risque sur l’évolution de l’épidémie, les chercheurs ont établi un modèle d’analyse mathématique. Avec cet outil, ils ont pu étudier les données épidémiologiques enregistrées dans plusieurs bases de données nationales des Pays-Bas. Ceci leur a permis d’évaluer de manière distincte l’impact des comportements à risque, du dépistage et des traitements sur l’épidémie de VIH chez les HSH néerlandais.

Méthodologie :

Un modèle mathématique décrivant la transmission du VIH et l’utilisation des multithérapies chez les HSH aux Pays-Bas a donc été construit. Ce modèle prend en compte différentes phases, la progression naturelle de la maladie (sans traitement), le diagnostic et l’utilisation ultérieure de la multithérapie. La stratégie de modélisation a aussi été adaptée pour suivre l’évolution de l’épidémie. Afin d’établir un tel modèle d’analyse, les auteurs ont dû définir plusieurs variables.
La première est le facteur de reproduction R(t) qui correspond au taux de transmission de la maladie et qui traduit l’état de progression de l’épidémie. Lorsque ce facteur est supérieur à 1, l’infection se propage dans la population. Cette variable intègre plusieurs données comme les comportements à risque, le diagnostic et les effets du traitement par multithérapie pour prévenir l’infection. Les auteurs ont aussi défini une seconde variable, le taux de comportements à risque ?(t), qui correspond à la vitesse relative à laquelle une personne séropositive infectieuse peut transmettre le virus à de nouvelles personnes.

Les paramètres de ce modèle tiennent aussi compte de la capacité des multithérapies à réduire l’infectiosité et de l’effet de l’annonce du diagnostic sur la réduction des comportements à risque. Ainsi, les auteurs ont estimé que les HSH diminuent de 50% leurs rapports à risque après avoir eu connaissance de leur séropositivité.

Par ailleurs, pour prendre en compte l’effet des multithérapies sur la progression de la maladie, les auteurs ont utilisé différents ensembles de données. Pour la période précédant 1997, le modèle mathématique a été ajusté aux données annuelles recueillies depuis le début de l’épidémie (Statistics Netherlands). Tandis qu’à partir de 1996, le modèle a été ajusté aux données annuelles de la cohorte observationnelle nationale ATHENA qui recense tous les patients atteints du VIH aux Pays-Bas. De plus, l’analyse a été divisée en quatre intervalles : 1980-1983, où les premiers cas de SIDA ont été diagnostiqués ; 1984-1995, où les tests sérologiques sont devenus disponibles ; 1996-1999, période d’introduction des multithérapies et 2000-2004, l’ère de la multithérapie.

Pour les spécialistes, le modèle a été résolu à l’aide de l’algorithme Runge-Kutta et toutes les analyses ont été réalisées avec le logiciel Berkeley Madonna (version 8.0.1).

Résultats :

Les résultats de cette étude ont montré qu’entre 1980 et 1983, le facteur de reproduction R(t) est estimé à 2,39. Entre 1984 et 1995, le taux de comportement à risque ?(t) a été divisé par 2,3 . Ceci indique qu’il y a eu une diminution importante des comportements à risque qui a entraîné une diminution du facteur R(t) à 0,89 se situant alors en dessous du seuil épidémique. Après 1995, année où les multithérapies ont été mises en place, le facteur de reproduction R(t) a encore diminué davantage (jusqu’à 0,76). Cependant, la diminution observée n’est pas aussi importante qu’elle aurait dû être, et ce, en raison d’une augmentation de 18% du taux de comportements à risque. Ce taux a d’ailleurs été estimé comme ayant encore progressé au cours de la période 2000-2004.
Par ailleurs, avec l’introduction des multithérapies, le temps moyen estimé entre l’infection et le diagnostic a été réduit de 3,71 ans (1984-1995) à 2,90 ans (2000-2004), produisant consécutivement une diminution des comportements à risque. Malgré cela, le facteur R(t) pour la période 2000-2004 est estimé à 1,04 ce qui le place légèrement au-dessus du seuil épidémique critique, indiquant que le VIH progresse à nouveau chez les HSH aux Pays-Bas.

Grâce à cette étude, les chercheurs ont aussi évalué à 24% le nombre des HSH séropositifs qui ne connaissaient pas leur séropositivité au début de 2005 et qui représentent 90% des nouvelles infections. Sans une augmentation du taux de comportements à risque et sans une diminution du temps de diagnostic, le facteur de reproduction de R(t) aurait diminué de 24% (de 0,89 à 0,68) en raison de l’introduction des multithérapies. Ces résultats mettent ainsi en évidence l’augmentation de 66% des comportements à risque à l’origine de la relance de la propagation de l’épidémie aux Pays-Bas
Sur la base de ces estimations, les chercheurs concluent que la multithérapie a joué un rôle important dans la limitation de la transmission du virus, mais que tous les bénéfices réalisés ont été contrebalancés par l’augmentation des comportements à risque. Si ce changement dans les comportements ne se s’était pas produit dans l’ère des multithérapies, le facteur de reproduction R(t) aurait diminué jusqu’à la valeur de 0,6 et l’épidémie serait en régression. Pour toutes les hypothèses testées, le facteur de reproduction R(t) pour la période 2000-2004 a été estimé proche du seuil critique (R(t) = 1), ce qui implique une propagation incontrôlée de l’épidémie.

L’utilisation répandue de la multithérapie antirétrovirale hautement active a donné lieu à d’importantes réductions de la morbidité et la mortalité dues au sida. L’effet conjoint de la multithérapie et des comportements à risque sur l’incidence du VIH avait déjà été étudiée en utilisant des modèles mathématiques et des données empiriques. Bien que ces modèles soient fondés sur des hypothèses différentes, toutes ces études parvenaient à la même conclusion : une augmentation des comportements à risque abroge les avantages de la multithérapie antirétrovirale sur la réduction de la transmission de l’infection.

Un élément clé de cette étude est l’existence de plusieurs bases de données nationales, ce qui permet une estimation fiable du taux de diagnostic. Les taux de dépistage sont faibles aux Pays-Bas par rapport aux autres pays développés. Cependant, cette étude a mis en évidence une augmentation récente du taux de diagnostic dans ce pays, néanmoins insuffisante pour expliquer l’augmentation récente du nombre de personnes nouvellement diagnostiquées qui traduit en fait une augmentation importante de la transmission du VIH. En effet, les chercheurs ont observé une augmentation de la proportion de personnes nouvellement diagnostiquées ayant un nombre élevé de cellules CD4. Leur étude suggère que la seule façon d’inverser la propagation de l’épidémie et d’obtenir un facteur R(t) inférieur à un, serait de réduire les comportements à risque.

Discussion des résultats :

Le facteur le plus susceptible d’induire des changements dans le taux de comportements à risque ?(t) est la modification du comportement sexuel à risque, qu’il s’agisse du comportement au sein des couples ou du nombre de partenaires. De plus, des facteurs connexes comme les autres IST (qui augmentent le risque de transmission), ainsi que l’évolution de l’infectiosité pourraient également influencer ce taux.

Cette étude a permis de comparer les changements relatifs du taux de comportements à risque dans le temps entre HSH séropositifs et séronégatifs. Ces résultats indiquent que quelles que soient les statégies de sérotriage (serosorting) mises en œuvre par les personnes, elles ne sont pas effectives au niveau de la population, ne modifiant pas la progression de l’épidémie.

Par ailleurs, les effets potentiels de l’utilisation systématique de nouvelles méthodes de diagnostic (tests de dernière génération, tests rapides) n’ont pas été explorés ici et devraient être étudiés dans les modèles à venir.

Enfin, l’introduction de la multithérapie antirétrovirale a été accompagnée d’une diminution du pourcentage de souches résistantes parmi les nouveaux cas d’infection. Toutefois, l’augmentation annuelle du nombre de nouvelles infections pourrait entraîner un nombre croissant d’infections résistantes.

Bezemer D, de Wolf F, Boerlijst MC, van Sighem A, Hollingsworth TD, Prins M, Geskus RB, Gras L, Coutinho RA, Fraser C : A resurgent HIV-1 epidemic among men who have sex with men in the era of potent antiretroviral therapy. AIDS. 2008 May 31 ;22(9):1071-7.


Vos contributions

S’il est une tâche plutôt difficile en matière de prévention, c’est de savoir évaluer l’effet des mesures que l’on prend. Cette difficulté vient d’abord de ce qu’il faut attendre un temps raisonnable avant d’en mesurer les effets. Cela vient ensuite de ce qu’on ne peut mesurer que les effets produits de manière indirecte. Il faut alors prouver que ce sont bien les mesures prises qui ont eu de l’effet. ainsi, au Zimbabwe, un des pays les plus touchés par l’épidémie de sida, la stabilisation puis la baisse de l’incidence que les pouvoirs publics avaient attribué haut et fort à leur politique de lutte se sont avérés après une analyse scientifique minutieuse comme surtout le résultat du marasme économique qui s’est abattu sur le pays et de ce que les chercheurs ont appelé "l’effet funérailles". Les incessants cortèges funéraires ont fini par agir sur les consciences et sur les comportements.

Les Pays Bas sont loin de l’Afrique. Cependant, l’analyse des facteurs de modification des courbes épidémiologiques n’est pas plus facile. Dans la discussion des résultats, les hercheurs hollandais considèrent ici que les stratégies individuelles utilisées par les gays comme le sérotriage (le fait de choisir ses partenaires en fonction de leur statut sérologique) largement promues n’ont pas l’efficacité sur la population qui en était attendue. Cela pourrait être dû au nombre trop important de gays qui ne connaissent pas leur statut.


Par Veronica Noseda , le 6.08.2010

En ce qui concerne les modèles mathématiques, les présupposés conditionnent bien souvent le résultat final.
Dans le cas des modélisations relatives à l’impact des traitements sur la dynamique de l’épidémie, les hypothèses de départ concernant le taux de couverture des ARV, l’évolution du taux des comportements à risque, le niveau d’observance, le pourcentage de personnes en échappement thérapeutique et/ou développant des résistances, le nombre de personnes qui ignorent leur statut sérologique, le taux de dépistages précoces, etc… sont autant de facteurs qui influencent en grande partie les résultats
Voilà pourquoi coexistent, dans la littérature internationale, des modèles sombres ou triomphalistes. Dans un article paru dans Clinical Infectious Disease et consultable en accès libre au lien suivant (http://www.journals.uchicago.edu/do…) Cohen & Gay font une revue assez complète de ces différents modèles, en mettant en exergue les présupposés et les résultats. Étant donné leur extrême variété, il semble peu raisonnable de tirer des conclusions hâtives. Plutôt que de prendre à son compte les résultats du modèle de Belzemer (et al), ne vaudrait-il pas mieux se concentrer sur les facteurs qui peuvent déterminer la réussite ou l’échec dans la vraie vie de stratégies préventives incluant, entre autres, les traitements ?

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